一項(xiàng)人工智能、化學(xué)和分子機(jī)器人的交叉研究加速創(chuàng)新和米樂(lè)M6 M6米樂(lè)藥物發(fā)現(xiàn)并簡(jiǎn)化復(fù)雜的化學(xué)過(guò)程自動(dòng)化

　　深入了解各類化學(xué)物質(zhì)的最佳一般反應(yīng)條件，可以加速創(chuàng)新和藥物發(fā)現(xiàn)，并使復(fù)雜的化學(xué)過(guò)程自動(dòng)化且易于使用，對(duì)生物醫(yī)藥、材料研究具有重要意義。

　　然而，有機(jī)反應(yīng)的一般條件很重要但很少見(jiàn)，以往識(shí)別它們的研究通常只考慮化學(xué)空間的狹窄區(qū)域。發(fā)現(xiàn)更一般的反應(yīng)條件需要考慮從與反應(yīng)條件的高維矩陣交叉的大基質(zhì)基質(zhì)衍生的廣闊化學(xué)空間區(qū)域，使得詳盡的實(shí)驗(yàn)不切實(shí)際。

　　在這里，伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校以及來(lái)自波蘭、加拿大的研究人員報(bào)告了一個(gè)簡(jiǎn)單的閉環(huán)工作流程，該工作流程利用數(shù)據(jù)引導(dǎo)矩陣向下選擇、不確定性最小化機(jī)器學(xué)習(xí)和機(jī)器人實(shí)驗(yàn)來(lái)發(fā)現(xiàn)一般反應(yīng)條件。

　　應(yīng)用于雜芳基 Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)的具有挑戰(zhàn)性和后果性的問(wèn)題，確定了相對(duì)于先前使用傳統(tǒng)方法開(kāi)發(fā)的廣泛使用的基準(zhǔn)而言平均米樂(lè)M6 M6米樂(lè)產(chǎn)量翻倍的條件。為解決具有大搜索空間的多維化學(xué)優(yōu)化問(wèn)題提供了實(shí)用的路線圖。

　　肽、核酸和多糖的自動(dòng)合成方法的開(kāi)發(fā)需要發(fā)現(xiàn)適用于廣泛的構(gòu)件組合的高度通用的反應(yīng)條件。相比之下，在小有機(jī)分子的合成中，通常開(kāi)發(fā)定制的反應(yīng)條件以最大化每個(gè)目標(biāo)分子的產(chǎn)率、最小化副產(chǎn)物或最小化相應(yīng)過(guò)程的成本。

　　每個(gè)目標(biāo)的反應(yīng)優(yōu)化通常是必要的，因?yàn)楹铣煞椒ㄍǔH在一對(duì)或幾對(duì)底物上進(jìn)行優(yōu)化，然后應(yīng)用于更廣泛的底物組合，很少實(shí)現(xiàn)相同條件通常會(huì)導(dǎo)致高產(chǎn)率的希望。即使將機(jī)米樂(lè)M6 M6米樂(lè)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于優(yōu)化協(xié)議也不能確保通用性，這對(duì)于小分子制造過(guò)程的自動(dòng)化、加速和最終民主化至關(guān)重要。

　　這種一般條件的識(shí)別是困難的，因?yàn)樗阉骺臻g——跨越所有可能的底物組合乘以所有可能的反應(yīng)條件組合——是巨大的，因此使用標(biāo)準(zhǔn)方法導(dǎo)航是不切實(shí)際的。

　　雜芳基分子片段普遍存在于許多工業(yè)相關(guān)的功能分子中，包括藥物、材料、催化劑、染料和天然產(chǎn)物。在所有這些空間中，綜合仍然是一個(gè)關(guān)鍵瓶頸。因此，尋找（雜）芳基 Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)（SMC）的一般條件是一個(gè)重要問(wèn)題。

　　這也是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性且很大程度上未解決的問(wèn)題，主要是由于在非常大且多樣化的潛在雜芳基和芳基底物范圍內(nèi)所需和不希望的反應(yīng)性程度不同。伊利諾伊大學(xué)的研究人員曾嘗試使用機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 通過(guò)挖掘關(guān)于（雜）芳基 SMC 的大量化學(xué)文獻(xiàn)來(lái)發(fā)現(xiàn)一般反應(yīng)條件，但未能成功。

　　「要區(qū)分好壞，你需要對(duì)壞事有所了解，但人們只會(huì)公布成功?！乖撗芯康墓餐?fù)責(zé)人 Bartosz A. Grzybowski 說(shuō)，這里失敗的原因在于，已發(fā)表的文獻(xiàn)中報(bào)道的條件選擇缺乏與底物結(jié)構(gòu)的因果聯(lián)系，并且因?yàn)槿狈σ寻l(fā)表（或以其他方式存檔）的負(fù)面結(jié)果。

　　在這里，這個(gè)以伊利諾伊大學(xué)為主的多團(tuán)隊(duì)合作小組報(bào)告了一個(gè)簡(jiǎn)單的閉環(huán)工作流程，可以有效地導(dǎo)航廣闊的底物條件空間以發(fā)現(xiàn)一般反應(yīng)條件。

　　該方法利用：（i）數(shù)據(jù)引導(dǎo)的矩陣向下選擇以使巨大的搜索空間易于處理，同時(shí)保持對(duì)整體的有效性；(ii) 將不確定性最小化 ML 以有效推動(dòng)預(yù)測(cè)優(yōu)化；(iii) 機(jī)器人實(shí)驗(yàn)，以提高按需遞歸生成的數(shù)據(jù)集的吞吐量、精度和可重復(fù)性。

　　研究人員證明該工作流程成功地確定了（雜）芳基 SMC 反應(yīng)的一般反應(yīng)條件。

　　與之前通過(guò)傳統(tǒng)人工引導(dǎo)實(shí)驗(yàn)（JACS 2009）開(kāi)發(fā)的基準(zhǔn)一般條件相比，優(yōu)化后的解決方案使平均產(chǎn)量翻了一番，并且此后已在全球?qū)W術(shù)和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室中廣泛使用（在超過(guò) 590 篇論文和專利申請(qǐng)中被引用）。

　　因此，這種方法可以在廣闊的多維搜索空間中找到強(qiáng)大的解決方案，并有助于加速有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域向自動(dòng)化和民主化的小分子合成邁進(jìn)，這需要更通用的反應(yīng)條件。

　　「通用性對(duì)于自動(dòng)化至關(guān)重要，因此即使是非化學(xué)家也可以進(jìn)行分子創(chuàng)新，」該研究的共同負(fù)責(zé)米樂(lè)M6 M6米樂(lè)人、伊利諾伊州卡爾伊利諾伊醫(yī)學(xué)院的化學(xué)教授和醫(yī)學(xué)博士 Martin D. Burke 博士說(shuō)，「挑戰(zhàn)在于可能的反應(yīng)條件的大海撈針是天文數(shù)字，而針隱藏在里面的某個(gè)地方。通過(guò)利用人工智能和『積木』化學(xué)的力量來(lái)創(chuàng)建反饋循環(huán)，我們能夠縮小大海撈針。我們找到了針。」

　　這個(gè)簡(jiǎn)單工作流程能夠加速發(fā)現(xiàn)改進(jìn)的一般反應(yīng)條件，用于困難的 C-C 鍵形成反應(yīng)，代表了提高小分子合成效率、通用性和可及性的關(guān)鍵一步。該結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了向下選擇作為進(jìn)入大型多維搜索空間的入口點(diǎn)的力量，從頭 ML 方法通過(guò)生成數(shù)據(jù)集來(lái)導(dǎo)航此類空間的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，這些數(shù)據(jù)集在優(yōu)化過(guò)程中均勻地反映了正面和負(fù)面數(shù)據(jù)的現(xiàn)實(shí)，以及機(jī)器人化學(xué)特別適用于生成高質(zhì)量、可重復(fù)的數(shù)據(jù)。

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　　研究人員表示，未來(lái)的研究將結(jié)合下一代配體和試劑，以進(jìn)一步改善一般反應(yīng)條件，為自動(dòng)化小分子合成創(chuàng)造一條可行的路徑，以實(shí)現(xiàn)接近自動(dòng)化肽合成的反應(yīng)效率。這種通用工作流程應(yīng)該適用于 SMC 以外的反應(yīng)優(yōu)化，因?yàn)樗恍枰罅康南惹拔墨I(xiàn)數(shù)據(jù)即可成功。

　　「ScienceAI」關(guān)注人工智能與其他前沿技術(shù)及基礎(chǔ)科學(xué)的交叉研究與融合發(fā)展。